北京看皮肤科的医院 https://m-mip.39.net/fk/mip_9278663.html乳腺癌(BC)是世界上和女性中最常见的癌症之一，乳腺癌在年全球发病率排名第二，仅次于肺癌。
年全球、美国和中国发病前十名的癌症
三阴性乳腺癌(Triplenegativebreastcancer,TNBC)则是乳腺癌中最为棘手的一类，TNBC以缺乏ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）和HER-2（人表皮生长因子受体-2）表达为特征，约占所有乳腺癌的15%，约占所有乳腺癌(BC)相关死亡的25%。
一例三阴性乳腺癌病理诊断
TNBC对内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗反应较差，与其他亚型的乳腺癌相比可选择治疗方案有限，同时由于其高转移性能，因此TNBC对临床治疗构成巨大的挑战。因为巨大的临床需求未被满足，当下TNBC治疗领域的研究热度不减。
DNA拓扑异构酶(Topoisomerase)是一类生物体内广泛存在的必需酶，主要参与生物体DNA的转录和复制，负责将超螺旋的DNA通过切断一条或两条链中的磷酸二酯键，然后重新缠绕和封口来更正DNA连环数。Top1是真核细胞核中广泛存在的异构酶能够释放DNA转录、复制、重组和修复过程中DNA链中积累的扭力，维持DNA正常的拓扑构型。
Top1抑制剂在临床上主要用于治疗结直肠癌和小细胞肺癌。最近的研究表明，Top1基因的增加发生在大约三分之一的乳腺癌病例中，这使得Top1基因成为一个潜在的生物标记物，可以用来评价Top1抑制剂治疗乳腺癌的效果。此外，一些研究表明Top1抑制剂可以有效地用于治疗TNBC。因此，Top1抑制剂被认为是治疗Top1基因高表达的TNBC患者的有前途的药物。
吴茱萸(学名Tetradiumruticarpum)是芸香科植物，别名吴萸、茶辣等，通常分大花吴茱萸、中花吴茱萸和小花吴茱萸等几种。吴茱萸和疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实是一种传统中药，过去通常用于治疗厥阴头痛，经行腹痛，脘腹胀痛，寒疝腹痛，寒湿脚气，呕吐吞酸，五更泄泻等病症。
吴茱萸和吴茱萸碱(Evodiamine，Evo)吴茱萸碱(Evodiamine，Evo)是吴茱萸中生物碱类重要成分，大量研究表明Evo具有抗肿瘤、抗炎镇痛、抑菌、调节内分泌、降血糖、调节平滑肌细胞等多种药理作用，涉及范围广泛。特别是，许多研究表明Evo在人乳腺癌细胞中表现出抗增殖活性。通过基于结构的虚拟筛选，确定为拓扑异构酶I(Topl)为Evo的分子靶标之一，但Evo对Top1的活性较差。尽管已经有研究报道对Evo进行了系统的构效关系研究，设计并合成了许多Evo衍生物。然而，大多数这些有效的Evo衍生物或杂交物都是通过靶向Top1、TOP2、微管蛋白、组蛋白去乙酰化酶和其他蛋白来发挥多靶点抗肿瘤药物的作用。因此，鉴于Evo具有较强的抗乳腺癌活性，且*性低、成药性好，开发新的Evo类似物作为有效和选择性的Top1抑制剂来治疗TNBC是一项有吸引力但具有挑战性的工作。
年11月29日，药物化学TOP期刊JournalofMedicinalChemistry杂志报道来自中国药科大学、沈阳药科大学和圣约翰大学单位作者有关治疗TNBC的小分子药物发现领域最新研究成果，研究人员基于骨架跃迁设计并合成一系列Evo衍生物，测定了此类化合物作为Top1抑制剂用于TNBC治疗，并优选出化合物7f，7f作为治疗TNBC的有希望的候选物值得进一步研究。
骨架跃迁是发现结构新颖化合物的有效策略，已被药物化学家广泛用于优化具有新型骨架的先导化合物。研究人员采用骨架跃迁方法，用喹啉和苯并呋喃核心取代Evo的吲哚部分，设计出一系列选择性抑制Top1的新型多环杂环化合物。
基于Evo的骨架跃迁策略合理设计新型稠合杂环系列化合物6和7（来源：文献4）
研究人员进一步评价了合成的系列化合物对肿瘤细胞(包括TNBC细胞)的抗癌活性，并获得了最有效的Top1抑制剂7f在患者来源的肿瘤异种移植物(PDTX)模型上的初始体内数据。此外，详细研究了其作为Top1抑制剂的作用机制，结果表明Top1是7f的靶点。
优选化合物7f的综合性能概述（来源：文献4）深入的分子机制研究表明，7f通过活性氧介导的间接机制直接诱导不可逆Top1-DNA共价复合物形成或诱导氧化DNA损伤断裂。
此外，还发现线粒体介导的细胞凋亡途径对7f的抗肿瘤活性有部分贡献。更重要的是，7f可以通过抑制细胞增殖显着抑制小鼠模型中TNBC-PDTX肿瘤的生长。这些结果表明7f可能是一种有前途的候选药物，值得进一步研究用于治疗难治性TNBC。
参考：
1.方堃.基于吴茱萸碱的骨架跃迁设计、合成、抗肿瘤活性和作用机制研究[D].第二*医大学.
2.刘雪珂,王海燕,刘億,等.吴茱萸碱的现代药理研究进展[J].中华中医药学刊,(4):4.
3.董国强.新型拓扑异构酶抑制剂的发现,优化设计和生物活性评价.
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